Блог врача-терапевта
Всем нам очень часто приходится обращаться к врачу терапевту. У вас температура или заболело горло – первый кого мы вызываем к себе на дом – это врач терапевт, который нас должен осмотреть, поставить диагноз и при необходимости выдать больничный лист.

Опиоидные аналгетики

Опиоиды — это обобщающий термин для обозначения препаратов (природных и синтетических) и эндогенных пептидов, которые связываются с опиоидными рецепторами как агонисты, агонисты-антагонисты и антагонисты. Термины "опиаты" и "опиоиды" тождественны, но исторически опиатами называют препараты, полученные из опия (морфин, кодеин). Основными препаратами группы опиоидных аналгетиков являются морфин, промедол, фентанил, суфента-нил, альфентанил и ремифентанил.

Механизм действия. Опиоидные аналгетики стимулируют специфические опи-оидные рецепторы, что сопровождается разнообразными фармакологическими эффектами. Опиоидные рецепторы разбросаны по центральной и периферической нервной системе и являются точками приложения действия всех опи-оидов. Опиоидные рецепторы делят на классы: ц (мю), к (каппа) и 6 (дельта). Все опиоидные рецепторы соединяются с G-протеинами, которые регулируют активность аденилатциклазы и последующее изменение характеристик проводимости ионных каналов.
"Преимущественно морфинные", или ц-рецепторы, делят на два типа: ц-1 — с высоким аффинитетом (опосредование аналгезии), ц-2 — с более низким аффинитетом (опосредование депрессии дыхания). Действие этих рецепторов связано с проводимостью калия, который подавляет высвобождение нейротрансмиттеров и гиперполяризацию клеточных мембран. Экзогенные опиоиды (морфин, проме-дол, фентанил) высокоселективны в отношении ц-опиоидных рецепторов.
Действие рецепторов о (сигма) связано с дисфорией. Они не являются истинными опиоидными рецепторами, так как их эффект не реверсируется даже большими концентрациями налоксона. К препаратам, взаимодействующим с с-рецепторами, относят пентазоцин, налбуфин и кетамин.
В головном мозге группы опиоидных рецепторов максимально сосредоточены в трех областях: в гипоталамусе и таламусе — ц-рецепторы; в стволе, гиппокампе, лимбической системе ц-рецепторы преобладают над 6-рецепторами; в коре мозга и полосатом теле — одинаковое число ц- и 6-рецепторов. Подобно u-рецепторам распределены к-рецепторы, но их абсолютное число в 2—3 раза меньше. Опиоидные рецепторы за пределами ЦНС обнаружены в дистальных окончаниях некоторых С-волокон (возможность нового подхода к устранению боли).
Эндогенные опиоидные полипептиды — эндорфины и энкефалины — обладают аналитическими свойствами, подобными свойствам экзогенных опиоидов. Они синтезируются из прогормонов, каждый из которых закодирован отдельным геном.
Энкефалины присутствуют в большом количестве в центральном сером веществе ствола мозга и substantia gelatinosa спинного мозга, то есть их распределение соответствует зонам высокой плотности опиоидных рецепторов. Энкефалины модулируют восприятие боли как в высших центрах, так и в спинном мозге, в последнем — при помощи механизма, опосредованного через субстанцию Р. Центральным действием обладают энкефалины и р-эндорфин, но на спинальном уровне действуют только энкефалины.
Синтез большей части эндорфинов из прогормонов осуществляется в переднем гипофизе, р-эндорфин присутствует в больших концентрациях в гипоталамо-питуитарной системе и регулирует эндокринную функцию. Структурно молекулы р-эндорфина значительно крупнее и оказывают более длительное действие, но по сравнению с энкефалинами их количество в 10 раз меньше.
Энкефалины обладают слабой аналгетической активностью, так как они быстро инактивируются пептидазами; они являются ингибирующими нейротрансмит-терами. Напротив, крупные молекулы р-эндорфина противостоят инактивации и обладают мощной генерализованной аналгетической активностью.
Теоретически, опиоиды с частично агонистическими эффектами в р-рецепторах или со смешанным агонистически-антагонистическим действием могут продуцировать аналгезию, эквивалентную морфиновой, но с меньшим угнетением вентиляции. Ни один из разработанных до настоящего времени препаратов не оказывает такого действия.
Опиоидные аналгетики различаются между собой, главным образом, по выраженности основного и побочного действия и фармакокинетике. Основным для наркотических аналгетиков является обезболивающий эффект, поэтому их используют преимущественно в комбинации с другими средствами для вводного наркоза или поддержания общей анестезии, в больших дозах иногда применяют в качестве единственных средств для наркоза, например, в кардиохирургии (так называемая центральная аналгезия).
Метаболизм. Процессы, происходящие с опиоидами после попадания в организм, однотипны и проходят по одинаковым схемам. Основные различия состоят в скорости и длительности действия и выведения. Факторами, которые определяют кинетику и динамику, являются физико-химические свойства опиоидных аналгетиков: размер молекулы, степень ионизации, жирорастворимость и связывание с белками.
После попадания в организм происходит первичное распределение опиоидов в организме, которое зависит от степеней жирорастворимое, ионизации препарата и связывания с белками плазмы крови.
Жирорастворимость препарата определяет его начальное распределение и скорость появления эффекта за счет достижения рецепторов на клеточных мембранах нейронов ЦНС. Препараты с меньшей жирорастворимостью медленнее поступают в ЦНС и другие ткани и характеризуются более медленным развитием положительных и отрицательных эффектов. Жирорастворимость определяют степенью ионизации (рК) опиоида и рН тканей. Растворимость неионизированных форм препаратов в 1000—10 ООО раз превышает растворимость их ионизированных форм. Значение рН, в свою очередь, влияет на степень ионизации препарата. Указанные факторы определяют перераспределение препаратов после достижения равновесных концентраций в органах, тканях и крови и, соответственно, длительность и выраженность действия (силу препарата).
Препараты с высокой жирорастворимостью, например фентанил, быстрее достигают ЦНС, вымываются из нее и перераспределяются в депонирующие ткани. Такие препараты имеют короткий период действия; их эффектами легче управлять, но у них "слабая" сила действия.
Препараты с низкой жирорастворимостью, например морфин, достигают рецепторов более медленно и, соответственно, медленнее перераспределяются между ЦНС и другими органами и тканями; их пролонгированный эффект развивается позже. Концентрация этих препаратов в ЦНС снижается медленно — по мере метаболизма в других органах и тканях и скорости выведения из организма.
Существенным фактором, влияющим на клиническое действие препарата, является образование его активных метаболитов. Например, продукт метаболизма морфина — морфин-6-глюкуронид — более мощный и длительнодействующий опиоид, чем сам морфин. Конечные продукты метаболизма фентанила, суфента-нила и алфентанила неактивны.
Биотрансформация современных опиоидов происходит, главным образом, в печени. Их клиренс зависит от печеночного кровотока и активности метаболизи-рующих опиоиды ферментов. У большинства наркотических аналгетиков образуются неактивные метаболиты, которые выводятся из организма преимущественно почками.
Действие на ЦНС. Опиоидные аналгетики в зависимости от дозы оказывают болеутоляющее и седативное действие; они часто вызывают эйфорию, особенно при повторном применении. В больших дозах препараты способны вызвать амнезию и утрату сознания. Опиоиды снижают потребление кислорода головным мозгом, мозговой кровоток и внутричерепное давление, но в меньшей степени, чем барбитураты или бензодиазепины. Эти эффекты наблюдают при поддержании нормокапнии с помощью ИВЛ.
В литературе существуют данные, что при опухолях мозга и черепно-мозговой травме внутривенное струйное введение опиоидов может вызывать незначительное и преходящее увеличение линейной скорости мозгового кровотока и повышение внутричерепного давления.
При применении наркотических аналгетиков иногда развиваются тошнота и рвота вследствие возбуждения хеморецептивной триггерной зоны рвотного центра. На сам рвотный центр морфин и другие агонисты опиоидных ц-репепторов действуют угнетающе.
Действие на дыхание. Наркотические аналгетики дозозависимо угнетают дыхание за счет прямого угнетающего влияния на нейроны бульбопонтинного дыхательного центра. Первым этапом угнетения является снижение ЧДД; при более высоких дозах (второй этап) — уменьшается дыхательный объем. Снижается чувствительность дыхательного центра к углекислоте и рефлекторным воздействиям. Апноэ вследствие депрессии дыхания наблюдают не только при применении больших доз препаратов, но и при их быстром внутривенном введении. В эквианалге-тических дозах опиоиды вызывают депрессию дыхания на фоне применения других препаратов, угнетающих дыхание, а также на фоне сопутствующих заболеваний легких. Наркотические аналгетики в зависимости от дозы угнетают центральные звенья кашлевого рефлекса.
Действие на сердечно-сосудистую систему. Наркотические аналгетики в обычных дозах слабо изменяют сократительную способность миокарда и в определенной степени депрессируют симпатическую нервную систему. Опиоиды способны существенно усилить угнетающее влияние на сердце других наркотических веществ (бензодиазепинов, ингаляционных анестетиков и др.). Опиоидные аналгетики, кроме меперидина, в зависимости от дозы вызывают брадикардию в результате возбуждения центра блуждающего нерва; брадикардия значительно выражена на фоне действия р-адреноблокаторов.
Действие на эндокринную систему. Стресс от хирургической операции увеличивает секрецию ряда гормонов, включая катехоламины, кортизол и антидиуретический гормон. Опиоиды блокируют выброс этих гормонов в большей степени, чем ингаляционные анестетики.
Действие на зрительный анализатор. Опиоидные аналгетики дозозависимо вызывают сужение зрачков (миоз) в результате возбуждения ядер Якубовича—Эдингера—Вестфаля (по-видимому, вследствие уменьшения нисходящих тормозных влияний на эти ядра с вышележащих отделов ЦНС).
Действие на нервно-мышечную передачу. При применении опиоидов возможно развитие мышечной ригидности; ее частота увеличивается с возрастанием дозы и скорости введения препарата, а также на фоне ингаляции азота закиси. Особенно выражена ригидность грудных, межреберных и мышц брюшного пресса, следствием которой является невозможность осуществления адекватной вентиляции легких. Такой нежелательный эффект может быть устранен с помощью малых доз недеполяризующих мышечных релаксантов или специфических антагонистов наркотических аналгетиков.
Действие на ЖКТ. Под влиянием наркотических аналгетиков происходит повышение тонуса сфинктеров ЖКТ, снижение перистальтики кишечника и отделения желудочного и панкреатического соков и желчи; все это резко замедляет продвижение химуса по кишечнику. Спазм желчных протоков и сфинктера Одди становится причиной печеночной колики (эффект почти не выражен при применении меперидина).
Действие на мочевыделительную систему. Возможно развитие спазма сфинктера мочевого пузыря, а также центральное седативное действие, уменьшающее реакцию больного на афферентные импульсы, поступающие из переполненного мочевого пузыря.
Дозы и пути введения. Вводят опиоиды обычно внутривенно болюсно или ин-фузионно. Дозу для каждого пациента подбирают индивидуально в зависимости от состояния больного и его реакции на наркотический аналгетик.
Клиническое применение опиоидов: премедикация, вводный наркоз (в качестве моно- или вспомогательного препарата), сглаживание гемодинамического ответа на болевую стимуляцию, аналгезия во время операции, послеоперационное обезболивание (контролируемая пациентом аналгезия, спинномозговое и парентеральное введение), облегчение механической вентиляции и подавление реакции на эндотрахеальную трубку (в качестве вспомогательного препарата).
Взаимодействие с лекарственными средствами. Опиоидные аналгетики могут заметно усиливать влияние общих анестетиков на ЦНС, сердечно-сосудистую и дыхательную системы; снижают МАК средств для ингаляционного наркоза. Сочетанное применение опиоидов с другими анестетиками (закисью азота, бензодиа-зепинами, барбитуратами, ингаляционными анестетиками) может вызывать депрессию миокарда.
Производные фенотиазина, ингибиторы МАО и трициклические антидепрессанты потенцируют центральное угнетающее действие наркотических аналгетиков.
Седативные препараты могут усиливать действие опиоидов.
Побочные эффекты: угнетение дыхания и задержка возобновления спонтанной вентиляции, тошнота и рвота, спазм сфинктера Одди, стимуляция выброса гистамина (противопоказание к применению при бронхиальной астме). У пожилых людей, при гипотиреозе, болезни Аддисона, циррозе печени, инфекционном гепатите, у ослабленных пациентов и у лиц с хроническими инфекционными процессами отмечают повышенную чувствительность к опиоидам. У пациентов с поздними стадиями злокачественных заболеваний возможно развитие толерантности к опиоидам.